作者：陈泉峰
来源：医脉通内分泌科
病例导读
李先生，男，65岁，痛风病史20年，痛风反复发作，关节肿痛，全身多发痛风石，耳廓、双手指，双足均可见。并合并其他慢性疾病：糖尿病、高血压、肾功能不全和双肾结石，目前口服别嘌呤醇300mg/天，血尿酸仍高达546umol/L，诊断为难治性痛风。
作者：驻马店市第六人民医院内分泌科主任医师 陈泉峰
随着人民群众生活水平的提高，痛风的发作“至今已觉不新鲜”，我国的痛风患者发病率大概1.1%，在痛风患者中，约1%的患者被确诊为难治性痛风，临床上难治性痛风并不少见。如上述李先生那样即使规范降尿酸治疗仍难以达到目标尿酸值，致使痛风性关节炎反复发作，多发痛风石，给患者带来了极大的痛苦。虽然现在的痛风治疗药物发展很快，治疗得到了很大的改观，但难治性痛风仍是很多临床医生的“心病”，针对难治性痛风应如何诊断和用药的问题，笔者参考文献，总结如下，希冀对各位同仁进一步掌握难治性痛风的诊疗有所帮助。
一、什么是难治性痛风
2012年ACR关于痛风的治疗指南--难治性痛风的判定，具有以下两个特征：
1.治疗后难以达到目标血尿酸水平：356.9umol/L霸控。
2.有持续的痛风临床相关表现：反复痛风发作、慢性痛风性关节炎、痛风石形成、尿酸性肾结石。
二、难治性痛风的形成原因
导致难治性痛风的原因众多，但都与如下因素有关：
1.降尿酸治疗延迟。
2.患者对降尿酸治疗的依从性差。
3.由于其他原因如肾功能不全、对降尿酸药物耐受性差等导致无法使用治疗剂量的降尿酸药物。
4.小部分患者即使使用足够治疗剂量药物，仍无法使血尿酸达标。
三、难治性痛风的临床表现
难治性痛风的临床表现常较重，持续关节肿胀，持续慢性疼痛，关节功能受损，生活质量下降，此外难治性痛风多合并痛风石、肾功能不全、糖尿病、冠心病等慢性病，严重影响患者的生活质量和健康。
四、难治性痛风治疗的四个关键点
1改善生活方式不能忽视
（1）控制体重、增加新鲜蔬菜摄入，据研究樱桃具有降尿酸和抗炎作用；规律饮食和作息；规律运动，但要避免剧烈运动并避免受凉。
（2）限制高嘌呤（内脏、海鲜）软饮料和果糖：并非所有海产品均为高嘌呤：海参、海蜇皮、海藻为低嘌呤；并非所有蔬菜均为低嘌呤：黄豆、扁豆、香菇及紫菜（但不增加患痛风的风险）；单纯饮食控制最高降尿酸1mg/dl。
（3）禁烟酒：尤其是啤酒和白酒，红酒是否为痛风发作的危险因素目前证据不一致。
（4）鼓励多饮水并碱化尿液，研究表明长期碱化尿液，有助于恢复肾功能，使用碳酸氢钠或枸橼酸盐制剂,使尿液PH值维持在6.2-6.9，2小时测一次指导剂量调节胡志标。
2尿酸持续达标是治疗的关键
“持续达标”含“持续”和 “达标”两层含义仕途官运，“持续”指降尿酸的持续，疗程需数年、数十年乃至终身，病程越长，体内痛风石越多，降尿酸持续时间可能越长。“达标”即“达到血尿酸控制标准”，通常对于伴有痛风石的患者，血尿酸应严格控制在300umol/L以下，才能保证痛风石的缓慢溶解；对于没有痛风石的患者，血尿酸也应控制在360umol/L以下，以避免痛风性关节炎的反复发作。针对难治性痛风的患者，尿酸的控制更应严格保持在240umol/L以下。
（1）尿酸持续达标的益处：
降低痛风发作的频率，缩小或清除痛风石，消除滑液中晶体存在，改善肾功能及减轻已有的肾功能不全。
（2）血尿酸持续达标的策略：
血尿酸持续达标的主要措施是药物治疗，对于降尿酸药常规剂量疗效欠佳的患者，可以考虑增加剂量。
①别嘌醇：临床上90%以上的患者的常规剂量为300mg/d，甚至更少，然而，多数研究显示，长期中低剂量的别嘌醇降尿酸疗效不佳，且不能降低致死性过敏综合征的发生。别嘌醇的最高剂量可达（800～900）mg/d。有研究显示，高剂量别嘌醇，可以增加疗效，而副作用无明显增加，因此，对于难治性患者，可以增加别嘌醇的剂量。
②苯溴马隆常规剂量50mg，降尿酸的有效率93.7%，溶解痛风石更快，疗效更强，而且对肾功能不全患者的疗效和正常者相同。
③非布司他：作为抑制尿酸生成的新型药物，可以显著降低血尿酸水平，有研究发现非布司他降尿酸呈剂量依赖性，随剂量的增加降尿酸效果逐渐增强。
④普瑞凯希：作为促进尿酸分解的新药，可以有效降低血尿酸、溶解痛风石，可用于传统降尿酸治疗无效的成年难治性痛风患者。
⑤对于单一药物无效或疗效欠佳的患者，可考虑联合用药，如抑制尿酸生成药和促进尿酸排泄药物联合等，比如别嘌醇加苯溴马隆/丙磺舒/RDEA-594（尿酸转运蛋白1抑制剂）的降尿酸效果明显优于单用别嘌醇或丙磺舒；RDEA-594加非布司他作用明显大于单用非布司他；别嘌醇加嘌呤腺苷磷酸化酶抑制剂BCX4208作用明显大于单用别嘌醇。
3有效镇痛
包括痛风急性发作期镇痛及降尿酸的同时需预防痛风的急性发作。常用抗炎镇痛药包括：秋水仙碱、非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素、IL-1B受体抑制剂（如利纳西普）等。
（1）抗炎镇痛药使用的目的和原则
控制痛风性关节炎急性发作，迅速缓解疼痛；初次使用降尿酸药物治疗时，注意预防痛风发作。痛风急性发作时越早使用抗炎镇痛药越好，杜维屏24小时内最好，急性发作36小时后效果不佳。预防性治疗疗程3-6个月，秋水仙碱、非甾体抗炎药为一线，糖皮质激素仅在二者不耐受或者有禁忌症或疗效不佳时使用郝洛钒。IL-1B受体抑制剂仅用于治疗难治性痛风或常规治疗无效或存在禁忌症的患者。
（2）抗炎镇痛药的具体使用方法
镇痛药物可单独应用，根据疼痛程度的较重，必要时也可采取联合用药的方法：秋水仙碱加NSAIDs或秋水仙碱加口服激素；或关节腔内注射激素加口服激素或秋水仙碱，不推荐NSAIDs联合全身使用。
痛风发作期推荐：秋水仙碱的首剂1.0mg，1小时后再用0.5mg，12小时后0.5mg，1-3次/d,疗程不超过14天，肾功能损害者须减量，eGFR35-59，每日最大剂量0.5mg，eGFR10-34，，每日最大剂量0.5mg，隔日一次，小于10，禁用；秋水仙碱无效时，使用NSAIDs，如布洛芬或塞来昔布等，使用时关注胃肠道、心血管、肾损伤等不良反应，对于冠心病等慢性心血管疾病应慎用；糖皮质激素如强的松口服适用于秋水仙碱、NSAIDs治疗无效或使用受限的患者或肾功能不全者，0.5mg/kg/d连续5-10天，直接停药；或0.50.5mg/kg/d一枝梅归来，使用2-5天，逐渐减量，7-10天停药；NSAIDs、秋水仙碱或糖皮质激素治疗无效的难治性急性痛风，或者当患者使用上述药物有禁忌时，可以考虑IL-1受体拮抗剂（如利纳西普）治疗总裁的玩物。
降尿酸治疗初期痛风急性发作的预防： 痛风患者初始降尿酸治疗时 应使用药物预防痛风发作。首选口服小剂量秋水仙碱，推荐剂量0.5～1.0mg/d，轻度肾功能不全无需调整剂量，定期监测肾功能；中度肾功能不全患者剂量减半，0.5mg隔日1次口服或酌情递减；重度肾功能不全或透析患者避免使用夏甸伊始。秋水仙碱无效时采用NSAIDs，使用时同样要关注胃肠道、心血管、肾损伤等不良反应；口服秋水仙和甾体不能耐受，有禁忌症或无效的患者建议小剂量强的松或强的松龙，全身治疗效果不佳者发丘中郎将，可考虑关节腔内注射短效糖皮质激素（限于仅累及1-2个大关节者），避免短期内重复使用。
注意：无痛风发作病史的HUA患者接受降尿酸治疗时不推荐使用预防痛风发作药物，但应告知有诱发痛风发作的风险。一旦发生急性痛风性关节炎，应及时治疗，并且考虑后续预防用药的必要性。
4防治合并症，使用多种作用的药物
防治合并症，提倡使用多种作用的药物，一些降压药、降脂药、降糖药也有降尿酸的效果，如氯沙坦、非诺贝特、阿托伐他汀等，氯沙坦和非诺贝特在分别降压和降甘油三酯的同时，可通过促进尿酸排泄而使血尿酸降低15%~30%，它们还分别有增高尿pH 值不增加尿路结晶及有抗炎特性而不诱发痛风急性发作的优势，分别适于合并高血压和高甘油三酯血症的痛风患者；阿托伐他汀在降低血胆固醇水平同时，也可通过抑制尿酸合成而使血尿酸降低6.4%~8.2%，适于合并高胆固醇血症的痛风患者。磺脲类药物可促进尿酸的排泄，噻唑烷二酮类药物可能通过减轻胰岛素抵抗而降低血尿酸水平，达格列净、坎格列净等SGLT-2抑制剂能降低血尿酸水平。
参考文献
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